ساخت مغز مستلزم میلیون‌ها شکستگی خطرناک در DNA است!

هم‌زمان با رشد و توسعه مغز، سلول‌های عصبی تازه‌شکل‌گرفته باید از میان بافت‌های بسیار متراکم عبور کنند تا به مکان‌هایی برسند که قرار است در آنجا به بخشی از شبکه‌های عصبی مغز تبدیل شوند. اکنون مشخص شده است که این سفر طاقت‌فرسا، با هزینه‌ای غیرمنتظره همراه است.

مطالعه جدیدی که در مجله Nature توسط محققان موسسه علوم یکپارچه مواد-سلول دانشگاه کیوتو (WPI-iCeMS) و موسسات همکار منتشر شده، نشان می‌دهد که این مهاجرت سلولی باعث آسیب گسترده به DNA در نورون‌های جوان می‌شود. شگفت‌انگیز آنکه محققان دریافتند این آسیب، نشانه‌ای از رخ دادن یک خطا یا مشکل نیست؛ بلکه به نظر می‌رسد بخشی طبیعی از روند تکامل قشر مغز است و سلول‌های سالم پیش از آنکه آسیب بتواند صدمه پایداری ایجاد کند، آن را ترمیم می‌کنند.

این آسیب دی‌ان‌ای به شکل «شکستگی‌های دو رشته‌ای» رخ می‌دهد؛ حالتی که در آن هر دو رشته مارپیچ دوگانه DNA قطع می‌شوند. این نوع شکستگی‌ها در میان جدی‌ترین انواع آسیب‌های DNA قرار دارند، زیرا در صورت عدم ترمیم می‌توانند منجر به جهش‌های ژنتیکی یا حتی مرگ سلول شوند.

پروفسور مینکۆ کِنگاکو (Mineko Kengaku) از موسسه WPI-iCeMS که رهبری این مطالعه را بر عهده داشته است، می‌گوید: «به نظر می‌رسد مغز در حال توسعه به‌گونه‌ای تکامل یافته است که این آسیب عصبی را تحمل کرده و آن را به طور کارآمد ترمیم کند. اما درک مرزهای این تحمل — و اینکه در صورت ناقص بودن ترمیم چه اتفاقی می‌افتد — ما را به شناخت مجموعه‌ای از بیماری‌های عصبی نزدیک‌تر می‌کند.»

ردیابی آسیب DNA در طول مهاجرت نورون‌ها

برای بررسی چگونگی رخ دادن این آسیب، محققان سفر فیزیکی نورون‌های در حال توسعه را با استفاده از ریزمجراهای آزمایشگاهی کوچکی که مجاری باریک موجود در مغز در حال رشد را شبیه‌سازی می‌کردند، بازسازی کردند.

هم‌زمان با فشار آوردن و عبور نورون‌ها از این فضاهای تنگ و محدود، نشانگرهای فلورسنت نشان دادند که شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA در داخل سلول‌ها ظاهر می‌شوند. پس از آنکه نورون‌ها سفر خود را به پایان رساندند، آن سیگنال‌ها به تدریج ناپدید شدند. بیشتر این آسیب‌ها در عرض ۲۴ ساعت ترمیم شدند و نورون‌ها به عملکرد طبیعی خود ادامه دادند.

مغز چگونه شکستگی‌های خطرناک DNA را ترمیم می‌کند؟

این تیم تحقیقاتی، منشا این آسیب را آنزیمی به نام «توپوایزومراز IIβ» شناسایی کردند؛ آنزیمی که در حالت عادی برش‌های موقتی در DNA ایجاد می‌کند تا گره‌خوردگی‌ها و فشار مکانیکی ناشی از فعالیت‌های روزمره سلولی را برطرف کند.

این فرآیند شبیه به بریدن یک کابل تاب‌خورده است تا بتواند پیش از اتصال مجدد، باز شود و تاب آن باز گردد. با این حال، تحت فشار فیزیکی ناشی از مهاجرت از میان فضاهای تنگ، این آنزیم ممکن است پیش از تکمیل فرآیند ترمیم به دام بیفتد و انتهای رشته‌های شکسته DNA را به همان حال رها کند.

سلول‌ها این شکستگی‌ها را با استفاده از یک مکانیسم ترمیمی به نام «اتصال انتهای غیرهمانند» (Non-homologous end joining) برطرف می‌کنند که رشته‌های شکسته DNA را دوباره به هم متصل می‌کند.

محققان همچنین دریافتند که این فرآیند با آنچه در برخی سلول‌های سرطانی هنگام عبور از همان نوع ریزمجراها رخ می‌دهد، بسیار متفاوت است. در سلول‌های سرطانی، آسیب DNA تصادفی‌تر است و اغلب ژن‌های مهم را مختل می‌کند که این امر موجب کاهش عملکرد سلول یا مرگ آن می‌شود. اما در نورون‌ها، این شکستگی‌ها عمدتاً در بخش‌های کم‌اهمیت‌تر ژنوم رخ می‌دهند و به سلول‌ها اجازه می‌دهند به رشد طبیعی خود ادامه دهند.

وقتی ترمیم DNA با شکست مواجه می‌شود چه اتفاقی می‌افتد؟

برای درک اهمیت این سیستم ترمیمی، دانشمندان موش‌هایی را پرورش دادند که نورون‌های مخچه‌ایِ تازه‌شکل‌گرفته در آن‌ها فاقد آنزیم «لیگاز ۴» (Ligase 4) — یک آنزیم حیاتی برای ترمیم DNA — بودند.

اگرچه این حیوانات در ابتدا به‌طور طبیعی رشد کردند، اما با ورود به اوایل دوران بلوغ، به تدریج علائم خفیفی از مشکلات حرکتی و عدم تعادل را نشان دادند. این علائم شبیه به مواردی است که در سندرم‌های ناپایداری ژنوم انسانی که مخچه را تحت تأثیر قرار می‌دهند دیده می‌شود؛ موضوعی که نشان می‌دهد حتی نقص‌های کوچک در ترمیم DNA نیز می‌توانند عواقب طولانی‌مدتی داشته باشند.

سرنخ‌هایی از تنوع مغزی و بیماری‌های عصبی

این یافته‌ها همچنین سوالات وسوسه‌کننده‌ای را ایجاد می‌کنند؛ از جمله اینکه آیا این شکستگی‌های موقت DNA به ایجاد تفاوت‌های ژنتیکی ظریف میان نورون‌های فردی کمک می‌کنند یا خیر، و اینکه آیا این تفاوت‌ها می‌توانند بر بیماری‌های تکاملی عصب شناختی یا بیماری‌های دژنراتیو عصبی (تخریب‌کننده اعصاب) تأثیر بگذارند؟

پروفسور کنگاکو می‌گوید:

این کشف، دیدگاه ما را نسبت به ژنوم نورونی تغییر می‌دهد. همه نورون‌ها از یک DNA واحد منشا می‌گیرند، اما آسیب و ترمیم DNA می‌تواند تفاوت‌های ژنتیکی کوچکی را میان نورون‌های منفرد در طول یک سفر مکانیکی کوتاه ایجاد کند. شاید بخشی از این تاریخچه در خود ژنوم نوشته شود.

منبع: Scitechdaily