اکسیژن برای انسان‌ها — و بیشتر موجودات زنده دیگر — حیاتی است، اما مقدار بیشتر آن همیشه به معنای بهتر بودن نیست. وقتی اکسیژن بیش از مقداری که سلول‌ها می‌توانند به طور ایمن از آن استفاده کنند تجمع می‌یابد، می‌تواند سمی شود و به بروز مشکلات جدی برای سلامتی دامن بزند.
در مغز، اکسیژنِ اضافی با بیماری «3-MGA» (یک اختلال نادر و اغلب کشنده در دوران کودکی)، سندرم لی (شایع‌ترین بیماری میتوکندریایی در کودکان)، بیماری پارکینسون و پیری زودرس مرتبط دانسته شده است. دانشمندان در «مؤسسات گلدستون» (Gladstone Institutes) اکنون در حال بررسی این موضوع هستند که آیا «هیپوکسی‌درمانی» (کم‌اکسیژنی‌درمانی) که در آن منبع اکسیژن بدن به طور عمدی کاهش می‌یابد، می‌تواند به درمان این بیماری‌ها کمک کند یا خیر.
دکتر «ایشا جین» (Isha Jain)، پژوهشگر مؤسسه گلدستون، در یک دهه گذشته روی این روش مطالعه کرده است. تحقیقات او بررسی کرده است که چگونه سطوح اکسیژن مشابه با ارتفاعات بالا، می‌تواند اثرات مفیدی در درمان سندرم لی، دیابت و تومورهای جامد داشته باشد.
سؤال بی‌پاسخ این بود که آیا همین استراتژی می‌تواند روی طیف وسیع‌تری از اختلالات نادر و شایع میتوکندریایی و بیماری‌های عصبی نیز کارساز باشد یا خیر. از این رو، آزمایشگاه دکتر جین تلاش خود را آغاز کرد تا بیماری‌های دیگری را که ممکن است به کاهش اکسیژن پاسخ مثبت دهند، شناسایی کند.
برای این مطالعه که در نشریه Nature Metabolism منتشر شده است، پژوهشگران با دکتر «جیمز شورتر» (James Shorter)، استاد بیوشیمی و بیوفیزیک در دانشگاه پنسیلوانیا، و دکتر «دنیل ساوت‌ورث» (Daniel Southworth)، استاد بیوشیمی و بیوفیزیک در دانشگاه کالیفرنیا، سان‌فرانسیسکو (UCSF) همکاری کردند.
یک پروتئین معیوب، اکسیژن را دست‌نخورده باقی می‌گذارد!
پژوهشگران دریافتند که عملکرد نادرست پروتئینی به نام HTRA2 می‌تواند باعث تجمع خطرناک اکسیژن اضافی در بافت‌ها شود. در موش‌هایی که به دلیل نقص در پروتئین HTRA2 دچار تخریب سلول‌های عصبی حرکتی شده بودند، تنفس در هوایی با اکسیژن کمتر، به طرز چشمگیری طول عمر آن‌ها را افزایش داد و عملکرد مغزشان را بهبود بخشید.
دکتر جین، که یکی از پژوهشگران اصلی در «مؤسسه آرک» (Arc Institute) نیز هست، می‌گوید:
این پروتئین با بسیاری از بیماری‌های دیگر مرتبط است، بنابراین یافته‌های ما نشان می‌دهد که هیپوکسی‌درمانی می‌تواند تحولی بزرگ در درمان بسیاری از بیماری‌های عصبی ایجاد کند.
میتوکندری‌ها علت تجمع اکسیژن را توضیح می‌دهند
میتوکندری‌ها، یعنی همان ساختارهایی که انرژی سلول‌ها را تأمین می‌کنند، برای حفظ عملکرد بدن اکسیژن مصرف می‌کنند. بزرگ‌ترین ماشین مولکولی داخلی آن‌ها با نام «کمپلکس ۱» (Complex 1) شناخته می‌شود.
دکتر «آنکور گارگ» (Ankur Garg)، پژوهشگر پسادکتری در آزمایشگاه جین و نویسنده اول این مطالعه می‌گوید:
هر بار که نفس می‌کشیم، ۹۰ درصد اکسیژن مصرفی ما به میتوکندری‌هایمان می‌رود. اما اگر کمپلکس ۱ دچار نقص عملکرد شود، میتوکندری‌ها دیگر نمی‌توانند اکسیژن را با نرخ‌های نرمال بسوزانند.
بدون فعالیت نرمال کمپلکس ۱، اکسیژن می‌تواند در بافت‌ها تجمع یابد تا زمانی که آسیب‌رسان شود و بالقوه به آسیب مغزی مشاهده‌شده در برخی بیماری‌های میتوکندریایی و عصبی کمک کند. پژوهشگران می‌خواستند تعیین کنند که آیا کاهش قرارگیری در معرض اکسیژن می‌تواند این مشکل را خنثی کند یا خیر.
غربالگری ژنتیکی، پروتئین HTRA2 را شناسایی می‌کند
برای محدود کردن دامنه جستجو، پژوهشگران داده‌های یک آزمایش بزرگِ قبلی را دوباره بررسی کردند؛ آزمایشی که ژن‌هایی را شناسایی کرده بود که نبودشان باعث می‌شد سلول‌ها در هوای معمولی دچار مشکل شوند اما در اکسیژن کم به شکوفایی برسند. آن‌ها سپس آن نتایج را با کاتالوگی از اختلالات ژنتیکی شناخته‌شده مقایسه کردند و فهرستی از ۷۵ ژن مرتبط با بیماری تهیه کردند که اثرات آن‌ها ممکن است با هیپوکسی‌درمانی کاهش یابد.
در این میان، HTRA2 به عنوان یکی از قوی‌ترین کاندیداها مطرح شد. آزمایش‌های بیشتر نشان داد که این پروتئین همراه با پروتئین دیگری (CLPB) برای حفظ سلامت کمپلکس ۱ کار می‌کند.
دکتر جین می‌گوید:
این دو پروتئین با هم مانند یک تیم پاک‌سازی در داخل میتوکندری عمل می‌کنند و مانع از آن می‌شوند که این ماشین حیاتی با توده‌هایی از پروتئین‌های بدتاخورده (دگرگون‌شده) مسدود شود.
هنگامی که HTRA2 یا CLPB وجود نداشتند یا معیوب بودند، این سیستم حفاظتی از هم می‌پاشید، پروتئین‌های بدتاخورده تجمع می‌یافتند و بخش حیاتی کمپلکس ۱ دیگر به درستی کار نمی‌کرد.
اکسیژن کم طول عمر موش‌ها را ۳ برابر کرد
پژوهشگران در مرحله بعد با مطالعه روی موش‌های فاقد HTRA2 آزمایش کردند که آیا کاهش اکسیژن می‌تواند به یک موجود زنده کمک کند یا خیر.
هنگامی که موش‌ها هوایی حاوی اکسیژن کمتر از سطح معمول اتمسفر (که حدود ۲۱ درصد است) را تنفس کردند، سه برابر بیشتر زنده ماندند. هیپوکسی‌درمانی همچنین التهاب را در ناحیه «استریاتوم» (جسم مخطط) کاهش داد؛ منطقه‌ای از مغز که در حرکت و سایر عملکردها نقش دارد.
دکتر گارگ می‌گوید:
با نشان دادن اینکه این موش‌ها را می‌توان با موفقیت با اکسیژن کم درمان کرد، مطالعه ما پتانسیل هیپوکسی‌درمانی را به طیف وسیعی از بیماری‌ها گسترش می‌دهد که به طور مستقیم یا غیرمستقیم (مانند مورد کمبود HTRA2) بر کمپلکس ۱ میتوکندری تأثیر می‌گذارند. این امر انگیزه لازم را برای کاربرد گسترده‌ترِ “چرخاندن درجه اکسیژن” در بیماری‌های مختلف، از بیماری‌های ژنتیکی نادر گرفته تا بیماری‌های عصبی شایع و فراتر از آن، ایجاد خواهد کرد.
اگرچه موش‌ها اکسیژن کم را از طریق تنفس دریافت کردند، دکتر جین و همکارانش در حال توسعه دارویی به نام «هایپوکسی‌استت» (HypoxyStat) هستند که پتانسیل آن را دارد تا همین اثرات را از طریق یک قرص یا تزریق بازسازی کند.
جین می‌گوید:
در حال حاضر هیچ درمان یکسانی برای بیماری‌های میتوکندریایی در دسترس نیست و هیپوکسی‌درمانی این امید را ایجاد می‌کند که بتوانیم نه فقط یک بیماری، بلکه بسیاری از این شرایط ژنتیکی را درمان کنیم. ما به شدت در تلاشیم تا آن را به یک درمان کاربردی برای بیماران انسانی در کلینیک‌ها تبدیل کنیم.
منبع: Scitechdaily
